結直腸癌是無效我國常見的消化道惡性腫瘤，近年來，呋喹我國各藥企紛紛加大研發(fā)力度，替尼挑戰(zhàn)推出治療結直腸癌的晶型聚焦晶型新型藥物，由此引發(fā)的專利遭遇專利展知識產權糾紛也時有發(fā)生。

　　不久前，審查國家知識產權局公布“2024年度專利復審無效十大案件”，護航“呋喹替尼晶型”發(fā)明專利權無效宣告請求案入選。醫(yī)藥該案所涉專利名稱為“6-((6,產業(yè)7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型”（專利號：ZL201580047368.6，下稱涉案專利），高質專利權無效宣告請求人為自然人劉某，無效專利權人為和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司。呋喹國家知識產權局專利局復審和無效審理部（下稱復審和無效審理部）經審理于2024年10月31日作出第581990號無效宣告請求審查決定，替尼挑戰(zhàn)宣告涉案專利權全部無效。晶型聚焦晶型

　　該案涉及治療轉移性結直腸癌的專利遭遇專利展藥物呋喹替尼的晶型專利，涵蓋藥物晶型發(fā)明專利審查中多個關鍵法律問題，受到業(yè)界廣泛關注。

　　新型抗癌藥物專利引發(fā)關注

　　呋喹替尼是由我國藥企自主研發(fā)并于2018年9月5日在中國通過優(yōu)先審評程序獲準上市的用于治療轉移性結直腸癌患者的一類創(chuàng)新藥，截至2023年累計國內銷售額突破20億元。目前，呋喹替尼藥物化合物專利已獲授權，涉案專利則是其衍生出的新的晶型專利。

　　同濟大學上海國際知識產權學院教授宋曉亭在接受中國知識產權報記者采訪時介紹，晶型又稱為晶態(tài)物質，不同晶型的理化性質常存在差異。晶體的基本幾何單元是晶胞（Unit Cell），物質在結晶時由于受到各種因素影響，其分子內或分子間的鍵合方式發(fā)生改變，使晶胞的構成和排列發(fā)生變化，從而形成不同的晶體結構。由于同一化合物的不同晶型在外觀、溶解度、生物有效性等方面可能會有明顯的差異，會影響藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，從而影響藥物的臨床療效，所以在新藥開發(fā)時必然要考慮晶型的結構及其穩(wěn)定性，從而決定相應的制備工藝、合適的原料、劑型和生產與貯藏條件。

　　“實踐中，醫(yī)藥企業(yè)為了保證某種原研藥的市場獨占期，不但會對新型化合物結構進行專利保護，在之后的發(fā)展戰(zhàn)略中，往往還會在原研藥物質專利的基礎上開發(fā)出新的劑型、新的規(guī)格、新的適應癥和新的晶型。這些后續(xù)開發(fā)的技術若要取得專利權，首先要保證它的穩(wěn)定性不能比原研藥差，也不能影響藥物的生物利用度，不能對人體產生嚴重的毒副作用。當然對于企業(yè)來說，最好能帶來市場上的成功，且同時不要大幅增加生產成本。”宋曉亭表示。

　　晶型專利遭遇無效挑戰(zhàn)

　　2024年3月20日，自然人劉某就涉案專利向復審和無效審理部提出專利權無效宣告請求，請求認定涉案專利權全部無效。經形式審查合格，復審和無效審理部于2024年3月28日受理了上述無效宣告請求，同時成立合議組對該案進行審查。

　　該案主審員王軼在接受本報記者采訪時表示，該案中，請求人提出的無效理由包括涉案專利權利要求得不到說明書支持、不具備新穎性和創(chuàng)造性等。例如請求人結合呋喹替尼上市藥品說明書等證據認為臨床前實驗中使用的活性藥物化合物呋喹替尼即為權利要求1保護的晶型 I，因此，該方案不具備新穎性。專利權人則認為，權利要求1化合物的藥品通用名“呋喹替尼”僅指代藥物物質本身，不涉及其任何物理狀態(tài)，更不用說晶型，申請日前并未公開本專利所保護的呋喹替尼的晶型。在是否具備創(chuàng)造性問題上，請求人認為涉案專利保護的呋喹替尼晶型沒有取得預料不到的技術效果。專利權人則基于涉案專利說明書以及3份補交實驗數(shù)據認為涉案專利的晶型具有高溫、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性的優(yōu)勢，并且涉案專利的呋喹替尼晶型取得了商業(yè)上的成功，能夠佐證創(chuàng)造性。

　　圍繞上述焦點問題，合議組進行了細致調查、認真審理。在該案中，合議組認為專利權人獲得新晶型的方法是常規(guī)的成晶手段，其提出的新晶型具有低吸濕性和較好晶型穩(wěn)定性的特質，并不足以達到預料不到的效果。綜上，復審和無效審理部作出第581990號無效宣告請求審查決定，宣告涉案專利權全部無效。

　　審查標準值得關注

　　近年來，藥品化合物晶型專利的審查標準一直受到業(yè)界高度關注。該案涉及與晶型專利有關的多個法律問題，包括晶型權利要求的理解、晶型產品是否構成使用公開的判斷、晶型發(fā)明創(chuàng)造性的判斷以及補充實驗數(shù)據的審查等，該審查決定也對晶型專利的審查起到示范作用。

　　王軼介紹，在現(xiàn)有技術證據是否使得化合物晶型構成使用公開的邏輯推理方面，該案審查決定從分析各證據反映的客觀事實以及其與權利要求技術方案之間的邏輯關聯(lián)出發(fā)，確定各證據之間的內在關系，在此基礎上分析是否構成完整的證據鏈，以證明具有所述晶型的產品處于公眾想得知就可以得知的狀態(tài)。

　　在補交實驗數(shù)據所證明的效果能否作為創(chuàng)造性判斷依據的審查思路方面，該案審查決定首先分析了補交實驗數(shù)據欲證明的技術效果，綜合專利申請公開的整體內容分析能夠從中得到的技術效果，明確如果二者存在緊密的內在關聯(lián)，或者前者是申請文件所記載技術效果的不同表現(xiàn)形式時，所述補交實驗數(shù)據可以被納入作為創(chuàng)造性判斷的事實基礎。

　　在審查已知藥物化合物晶型發(fā)明的創(chuàng)造性時所需考慮因素方面，該案審查決定結合藥物晶型的研發(fā)現(xiàn)狀和特點，提出創(chuàng)造性審查要從兩個方面予以考慮：一方面，已知化合物的晶型發(fā)明屬于藥物化學領域具有較強技術啟示的發(fā)明類型，通常只有產生了本領域技術人員預料不到的技術效果時，其創(chuàng)造性才有可能被認可；另一方面，獲得晶型的技術手段也是判斷是否具有技術啟示的一個重要因素，技術手段越常規(guī)，表明技術啟示越強，相應地，對于技術效果達到預料不到的程度的要求應當越高。

　　“綜上，該審查決定的作出對于新穎性審查中使用公開的判斷、藥物晶型類發(fā)明的創(chuàng)造性判斷以及補交實驗數(shù)據能否作為創(chuàng)造性判斷的依據提供了參考。”王軼表示。

　　宋曉亭表示，因藥物化合物晶型專利可以加強或延長原創(chuàng)化合物的保護期限，晶型專利目前已成為原創(chuàng)藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)博弈的重要領域之一。該案審查決定不僅綜合考慮了化學制藥行業(yè)的專業(yè)性和權利要求的嚴肅性，還科學地解釋了《專利審查指南》中相關條款，對我國醫(yī)藥專利尤其是化合物晶型專利的審查起到了較好的示范作用。

　　宋曉亭進一步談到，該案同時也啟示醫(yī)藥企業(yè)，應當多維度表征新發(fā)現(xiàn)晶型的結構和穩(wěn)定性，恰當?shù)卮_定權利保護范圍；由于多晶型是化合物本身的特點，企業(yè)在研發(fā)中應盡量避免運用常規(guī)合成方法，并且要提供足夠數(shù)據證明新晶型的穩(wěn)定性、溶解度或生物利用度等用于說明可以產生預料不到的效果。“當然，在審查實踐中，如何選擇現(xiàn)有技術中的對比晶型，如何判斷新晶型具有預料不到技術效果仍是一個難題，相信該案件的審理思路一定會促進我國在藥物晶型專利方面的審查實踐。”宋曉亭表示。

　　目前，專利權人已就該無效決定提起行政訴訟，目前尚未開庭。

　　【典型意義】

　　本案對于晶型專利的審查具有示范作用。一是化合物晶型是否被使用公開的認定。本案分析了各證據反映的客觀事實以及各證據之間的內在關系，確定是否構成完整的證據鏈證明晶型產品已被使用公開。二是補交實驗數(shù)據證明的效果能否從專利公開的內容中得到。本案分析了補交實驗數(shù)據證明的效果與專利文件公開的效果之間的內在關聯(lián)，明確如果二者存在緊密關聯(lián)，或前者是后者的不同表現(xiàn)形式，則可得出肯定性結論。三是已知化合物晶型發(fā)明創(chuàng)造性的判斷。決定指出，已知化合物的晶型發(fā)明一般具有較強技術啟示，通常只有產生了預料不到的技術效果，其創(chuàng)造性才可能被認可；獲得晶型的技術手段越常規(guī)，技術啟示越強，對預料不到的技術效果的要求就越高。（本報記者 趙瑞科）

（編輯：劉珊）

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