文 | 山核桃

2014年10月，國產紐約，疫苗一場特殊的場置“英雄表彰會”正在著名攝影師Annie Leibovitz的鏡頭下拉開序幕。

這位被稱為“史上最貴的身事式創(chuàng)攝影師”受比爾·蓋茨基金會的邀請，拍攝主題是中國關于“那些拯救人類生命的英雄”——鏡頭下，十位發(fā)明疫苗的國產科學家中，唯一的疫苗中國面孔引發(fā)了人們的關注。

他的場置名字叫周健。上世紀90年代，身事式創(chuàng)中國科學家周健與澳大利亞免疫學家 Ian Frazer 通力合作，中國成功實現了HPV病毒樣顆粒的國產體外合成過程，為HPV疫苗的疫苗研發(fā)奠定了關鍵技術支撐。

HPV病毒指向的場置是人們所熟知的宮頸癌。也是身事式創(chuàng)在這一年，美國醫(yī)藥巨頭默沙東的中國九價HPV疫苗獲批上市，從此，宮頸癌成為人類對抗癌癥漫長歷史中一個獨特的存在——它可控可防，甚至未來可能被徹底消除。

但理想與現實之間存在看得見的鴻溝，HPV疫苗的話語權長期被國外醫(yī)藥巨頭掌控，特別是在高價疫苗上，人們的選擇并不多。

好消息是，戰(zhàn)場上正出現越來越多的中國力量。不久前，由萬泰生物與廈門大學夏寧邵院士團隊自主研發(fā)的國內首支、全球第二支九價HPV疫苗“馨可寧?9”獲批上市，萬泰近期公布了其“499元/支”的定價——不到進口疫苗一半的價格，有望大大紓解公眾關注的“高價HPV貧困”現象。

中國企業(yè)做的不只是把價格打下來這么簡單，疫苗的研發(fā)和產業(yè)化是一個綜合性、長周期和成本高的系統化工程，一支國產九價HPV疫苗背后是看不見的技術暗戰(zhàn)、產業(yè)博弈和路線選擇。疫苗的誕生和普惠不僅需要科學家的努力，更需要商業(yè)化力量的支持。

這是一個置身事內的中國式創(chuàng)新故事。

1、起點：冷板凳上的無人區(qū)探索

和所有的新技術一樣，在人類與宮頸癌漫長的對抗史中，HPV疫苗的研發(fā)道路同樣崎嶇不平，它不被看好，甚至從一開始就忍受“冷板凳”的拷問。

第一個坐上“冷板凳”的是Harald zur Hausen，這位出生于德國的病理學家癡迷于病毒與癌癥間的聯系。上世紀70年代，當研究者們普遍認為單純皰疹病毒2型（HSV-2）才是導致女性患宮頸癌的元兇時，沒從實驗中找到HSV-2 DNA 序列的豪森對定論持懷疑態(tài)度。

HPV疫苗之父哈拉爾德·楚爾·豪森 圖源：網絡

查閱大量病例資料后，他發(fā)現HPV和宮頸癌之間的聯系，但在學術會議提出這一假設時，幾乎遭到了所有人的反對。沒有放棄的Hausen和同事通過不懈研究，終于找到了宮頸癌和HPV具有聯系的證據，自此，人類終于找到了宮頸癌的敵人，在多年后發(fā)現了上百種的HPV型別。

但發(fā)現敵人只是第一步，更關鍵的是研發(fā)出抵御敵人的武器——于是，一場長達數十年的HPV疫苗攻堅開始了。

彼時，人們對疫苗已不陌生，減毒或滅活疫苗在預防麻疹、乙肝等病毒中取得積極成果，但科學家們很快發(fā)現，HPV是一種特殊的小DNA病毒，無法單獨進行繁殖，必須寄生在活細胞內，這種奇特機理和復雜結構，難以沿用過去的疫苗制備路徑。

第二位坐上“冷板凳”的便是中國科學家周健和澳大利亞免疫學家Ian Frazer。

在昆士蘭大學的一間實驗室里，周健和lan Frazer試圖找到新路，這對分子病理學家和免疫學家的“黃金組合”通過重組DNA技術，發(fā)現了HPV病毒的L1蛋白和L2蛋白能在體外合成病毒樣顆粒（VLP），并證明了VLP制作成的HPV疫苗對HPV病毒的感染具有免疫力。

免疫學家lan Frazer（左）中國科學家孫小依（中）、周健（右）

醫(yī)藥巨頭們很快嗅到了機遇——2006年，美國默沙東的佳達修?（Gardasil?）獲批上市，一年后，英國葛蘭素史克的希瑞適?（Cervarix?）也來了，跨國企業(yè)用專利壁壘和商業(yè)化先發(fā)優(yōu)勢，逐步形成了一條HPV疫苗研發(fā)制備的主流路線——押注真核表達系統，默沙東選擇的酵母表達系統，葛蘭素史克選擇的昆蟲桿狀病毒表達載體系統。

盡管真核表達系統更容易表達活性蛋白，但產能低、周期長，也注定了高成本，限制了HPV疫苗的廣泛應用。

有沒有可能另辟蹊徑，蹚出一條新路？HPV疫苗研發(fā)史上，第三個坐上“冷板凳”的人出現了。

世紀初的廈門大學，濤聲陣陣。一個天天深夜燈火通明的實驗室里，一個小個子的湖南人決定帶著團隊走上一條“非主流”路徑。

這位湖南人叫做夏寧邵。他帶著一群年輕的中國科學家毅然決然選擇了“大腸桿菌原核表達系統”這一技術路線，從0到1，自主創(chuàng)新。

中國工程院院士、廈門大學翔安創(chuàng)新實驗室主任夏寧邵

相較真核路線，使用大腸桿菌表達的優(yōu)勢是培養(yǎng)成本低、生長更快，且易于規(guī)模化，盡管大腸桿菌優(yōu)勢已在一些其他藥物上得到證明，但彼時用它制作HPV疫苗，是一場無人區(qū)探索。

橫亙在團隊面前的有三座大山：一是技術，要在實驗室找對方法，讓大腸桿菌“聽話”，能模擬高等生物制造病毒蛋白質；二是臨床，扎實臨床試驗的質量，獲得安全性和有效性數據；三是生產：實現大批量規(guī)模化的穩(wěn)定生產，這涉及生產工藝、質量管理等一系列系統化升級。

國產化的突圍，實驗室的科學家們需要新力量。

2、追擊：站在舞臺中央的國產九階HPV疫苗

在夏寧邵決定投身國產HPV疫苗研發(fā)的同一時期，對生物制藥懷抱長期信心的鐘睒睒也在廈門大學里考察，他看到了這群中國科學家的理想和激情，廈大與萬泰由此開始展開了一場長達二十余年、從實驗室到產業(yè)化的接力戰(zhàn)。

疫苗的研發(fā)，從來都不是科學家們的單線作戰(zhàn)，科學家們負責前沿的疫苗研發(fā)，生物醫(yī)藥企業(yè)則負責臨床研究和批量生產，他們構成了疫苗研發(fā)最重要的兩股力量，缺一不可。

技術、臨床和生產，壓在廈大研發(fā)團隊身上的這三座大山很快隨著2019年底國產二價HPV“馨可寧?”的上市，得到了有效解決。在國產二價HPV疫苗的磨礪里，萬泰和廈大已跑通了一套“研發(fā)-臨床-生產”的系統化創(chuàng)新機制。

在研發(fā)端，國產二價HPV疫苗上市后，在大規(guī)模人群使用的安全性表現良好，驗證了基于大腸桿菌表達系統技術路線來制備HPV疫苗的正確性和可行性，這給了團隊充分的信心。

在臨床試驗端，團隊通過對宮頸癌和中國流行病學的深入研究，重新設計了一套本土化臨床試驗設計和驗證體系，這為后續(xù)九價HPV疫苗打下了堅實基礎。

在規(guī)模生產端，對標國際最嚴苛的標準，萬泰滄海在廈門海滄區(qū)落地了一座擁有全球頂尖生產技藝的疫苗生產基地，為國產HPV疫苗搭建了符合國際標準的生產車間、生產工藝和質控管理體系。

但盡管如此，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，更高價、更多型別的疫苗研發(fā)和生產，更多的挑戰(zhàn)還是出現了——沒人能想到，首支國產九價HPV疫苗的誕生，萬泰和廈大走過了一個漫長的18年。

疫苗研發(fā)是一場與時間的競賽。時間撥回2007年，當國產二價HPV疫苗進入臨床驗證時，萬泰和廈大就緊鑼密鼓地開展了九價HPV疫苗的研發(fā)，這對尚未從二價HPV疫苗不確定性走出來的團隊來說，無疑是一個更艱巨的任務。

迎面而來的就是呈指數級增長的研發(fā)難題。

廈門大學生命科學學院、公共衛(wèi)生學院教授李少偉在團隊中主要負責疫苗的研究和轉化，他提到，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗不是病毒型別的簡單相加，病毒型別線性增加背后是疫苗研發(fā)難度指數級的提升，相當于要在一款疫苗中模擬9種不同類型的HPV L1蛋白。

“你要做的并不是9除以2這么多倍的?作，可能要多加?個零。”李少偉提到一組驚人的數字，光是在疫苗研發(fā)的獨立實驗上，從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，實驗數字就從20萬個飆升到100萬個。

很多棘手的技術難題，需要靠無數次的嘗試和失敗，摸著黑前進。李少偉記得，團隊為了攻克“某個型別蛋白難以組裝成顆粒”的難題，整整花了三年時間，甚至有研究生為此延畢半年。

另一方面，盡管九價HPV疫苗屬于迭代疫苗，在臨床試驗設計上，可以采用獲批的萬泰二價HPV疫苗做對照，但由于九價HPV疫苗III期臨床試驗正值疫情期間，給臨床實施帶來了更大的挑戰(zhàn)。

作為團隊核心成員之一，廈門大學公共衛(wèi)生學院教授吳婷主要負責疫苗的臨床試驗相關科研工作，她清晰地記得，團隊在志愿者招募隨訪等方面遭遇了沒想到的挫折。

比如，由于參與九價HPV疫苗橋接試驗的為9-17歲人群，多數為在校學生，他們因出入受限，難以及時到達現場采血，因此出現了一些試驗超窗情況。

除此以外，原有的生產體系也需適配高價HPV疫苗做進一步優(yōu)化升級。萬泰滄海生產總監(jiān)李仲藝加入萬泰已有20年，親歷了國產疫苗生產體系從無到有的過程：“實驗室里做10次成功1次就算突破，但工業(yè)化生產要求做100次必須成功100次，標準完全不同。”

這意味著，萬泰和廈大需要將原有的系統化創(chuàng)新機制從1.0升級到2.0，把“實驗室-產業(yè)”的協同飛輪真正轉起來。

怎么轉？

一方面在研發(fā)上，萬泰和廈大從單點技術突破轉向全鏈路的創(chuàng)新平臺研發(fā)，技術的溢出價值開始顯現。比如在核心專利壁壘上，共有專利“截短的人乳頭瘤病毒16型L1蛋白”摘得了中國專利金獎，雙方還創(chuàng)新開發(fā)出“嵌合病毒樣顆粒”技術，能在單?顆粒中模擬多型別HPV病毒特征，被《自然·通訊》期刊評價為“顛覆傳統疫苗設計邏輯的突破”，這為后續(xù)HPV疫苗研發(fā)開辟了?條更通用的新路。

臨床試驗也進一步走向本土化和精細化。2019年至今，國產九價HPV疫苗在全國開展的臨床試驗累計納入超1.1萬名健康志愿者，完整覆蓋了從低年齡段到高年齡段的9-45歲人群。

據吳婷介紹，除了臨床試驗設計更加完備外，每個執(zhí)行細節(jié)都有嚴格的SOP規(guī)范，來保證最終數據的科學性、準確性和真實性。

萬泰和廈大往前又多走了一步，在接種策略上，對兩針接種人群年齡的拓寬。和進口九價HPV疫苗推行9-14歲的兩針程序不同，國產九價HPV疫苗將兩針接種的年齡范圍擴展到了9-17歲，如此一來，對更多中國年輕女孩來說，接種九價HPV疫苗變得更經濟，也更便利了。

可可（化名）接種了第一針國產HPV疫苗

而在工業(yè)化規(guī)模生產端，萬泰在國產九價HPV疫苗生產經驗也有了質的飛躍。

生產一支國產九價 HPV 疫苗，需要經歷原液生產、制劑生產和燈檢包裝三大復雜的階段，每一個階段又包含了多道工序，相比實驗室科學家們的大膽試錯，工業(yè)生產線上的疫苗制備過程更像是一個不容出錯的“精密儀器”——

既要保證疫苗的質量，又要充分發(fā)揮大腸桿菌的低成本優(yōu)勢，撬動規(guī)模效應，萬泰不僅需要在產品研發(fā)階段就深入思考工業(yè)端的商業(yè)化和規(guī)模化問題，還需要對標海外嚴格的生產和質量體系標準，經得起全球標準的考驗。

為此，萬泰一方面大力改進生產工藝，提高了產量和效率，極大提高了單批生產產量和生產效率，保證產能供給。另一方面，早在2024年上半年，工廠就完成了歐盟GMP的法規(guī)差距評估，順利通過了歐盟QP審計的現場檢查等。

18年的攻堅克難，國產九價HPV疫苗得以從實驗室走向產業(yè)化，從邊緣走向舞臺中央，在這套系統化創(chuàng)新2.0的加持下，國產九價HPV疫苗展現出了不輸進口疫苗的試驗數據。

2023年，一項發(fā)表在《柳葉刀?感染病學》的頭對頭研究數據表明，國產九價HPV疫苗與進口九價HPV疫苗具有相當的免疫應答及安全性。

一個屬于國產HPV疫苗的“高價時代”已經來臨了。

3、平權：打破“HPV貧困”的中國式創(chuàng)新

美國傳播學家羅杰斯曾提出“創(chuàng)新擴散曲線”，一項新技術的滲透率達到10%-25%時，就會進入飛速普及階段，過往的智能手機、新能源汽車都遵循這一定律。

直到現在，HPV疫苗的研發(fā)歷史已走過四十年，距離默沙東推出第一支HPV疫苗也有近20年。

但人們期待的“創(chuàng)新技術擴散”并未發(fā)生在HPV疫苗身上。

世界衛(wèi)生組織數據顯示，全球每年約有50萬新增宮頸癌病例，平均每兩分鐘就有一位女性確診。中國每年新增約13萬宮頸癌病例，占全球總數的三分之一，發(fā)病風險呈現上升、年輕化趨勢，廣袤的下沉地區(qū)存在和HPV感染更多“沉默的大多數”。

疫苗創(chuàng)新從來都不是單一的技術問題，而需考慮商業(yè)回報和社會效益間的平衡。

以進口九價HPV疫苗為例，單針價格在1300元左右，三針注射完的費用接近4000元，相對高昂的價格讓很多人望而卻步，這也是人們所提及的“HPV貧困”。

這背后是疫苗創(chuàng)新和公平的博弈——高研發(fā)投入決定高定價，高定價轉化為高利潤，高利潤確保再研發(fā)，本無可厚非。

但疫苗是一個健康公共品，疾病防控講究的是普惠性，高定價客觀阻礙了創(chuàng)新技術的擴散普及。

2020年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，提出在2030年實現消除宮頸癌的目標，中國在2023年也發(fā)布了《加速消除宮頸癌行動計劃（2023-2030年）》，但中國幅員遼闊、人口眾多，衛(wèi)生和經濟發(fā)展不平衡，實現消除宮頸癌的目標仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。

繞開技術壁壘后，在創(chuàng)新擴散的選擇上，國產HPV疫苗廠商選擇了另一條路——先考慮疫苗的可及與普及性，這是一條推動“HPV疫苗平權”的路，也是“中國式創(chuàng)新”的內核——

技術應用只有與最廣大的人群結合，才能產生價值。

在HPV疫苗的“平權”上，國產廠商已作出了諸多嘗試。比如在二價HPV疫苗上，公費接種的推廣和國產平價疫苗的量產，極大緩解了女性群體的焦慮。數據顯示，截至2024年10月，HPV疫苗的免費接種已覆蓋國內40%的適齡女性。

不止在國內，國產HPV疫苗正在為世界提供更多選擇，“馨可寧?”已獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國、剛果（金）、柬埔寨等地區(qū)的市場準入，在疫苗平權這條路上，提供更多的中國方案。

可以設想的是，隨著國產九價HPV疫苗的上市，二價HPV疫苗與九價HPV疫苗協同或將進一步提升HPV疫苗的接種率，拓寬包括男性在內的接種群體，疫苗創(chuàng)新加速擴散，最終有可能實現HPV病毒的消失。

在萬泰和廈門大學研發(fā)團隊的實驗室和工廠里，新一代HPV疫苗的研發(fā)和臨床實驗還在繼續(xù)。實驗室窗外的鳳凰花落了又開，曾經的青年已成為中堅力量，HPV疫苗國產化像一場沒有終點的馬拉松。

國產九價HPV疫苗不是終點，而是起點，開發(fā)藥物、制備疫苗、研究疾病，是這群中國人的終身使命，在這場人類和宮頸癌的對抗里，他們還想更快一點、再快一點地戰(zhàn)勝它。

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