該案涉及用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的補交抗腫瘤藥物呋喹替尼的晶型專利。呋喹替尼于2018年上市，實驗數(shù)據(jù)審查思路于2019年納入醫(yī)保目錄。及化晶型此次受到挑戰(zhàn)的合物是呋喹替尼化合物晶型專利。晶型專利的發(fā)明審查標(biāo)準(zhǔn)多年來一直受到業(yè)界高度關(guān)注，該案除晶型發(fā)明創(chuàng)造性的創(chuàng)造判斷外，還涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域的補交多個共性法律問題，包括化學(xué)產(chǎn)品的實驗數(shù)據(jù)審查思路使用公開、補交實驗數(shù)據(jù)的及化晶型審查等。經(jīng)審理，合物國家知識產(chǎn)權(quán)局作出第581990號無效宣告請求審查決定，發(fā)明宣告專利權(quán)全部無效。創(chuàng)造

　　本文將就該案涉及的補交如下兩個核心問題展開討論。

　　補交實驗數(shù)據(jù)的實驗數(shù)據(jù)審查思路審查思路

　　關(guān)于補交實驗數(shù)據(jù)的審查，《專利審查指南》（2023版）第二部分第十章第3.5.1節(jié)規(guī)定，及化晶型“對于申請日之后申請日為滿足專利法第二十二條第三款、第二十六條第三款等要求補交的實驗數(shù)據(jù)，審查員應(yīng)當(dāng)予以審查。補交實驗數(shù)據(jù)所證明的技術(shù)效果應(yīng)當(dāng)是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從專利申請公開的內(nèi)容中得到的”。根據(jù)該規(guī)定，一方面，對于申請日后補交的實驗數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)作為證據(jù)予以審查，避免僅因其在申請日后補交而不予審查；另一方面，補交實驗數(shù)據(jù)被納入作為審查事實基礎(chǔ)的前提是，其證明的技術(shù)效果能夠從申請文件公開的內(nèi)容中得到。這與先申請制的基本要求是一致的。

　　對于補交實驗數(shù)據(jù)能否從原申請文件公開的內(nèi)容中得到，審查過程中通常需要按以下思路進(jìn)行判斷：(1)從專利申請公開的內(nèi)容中本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠獲知哪些效果？(2)補交實驗數(shù)據(jù)所證明的技術(shù)效果是什么？(3)二者之間能否建立關(guān)聯(lián)？如果補交實驗數(shù)據(jù)所證明的效果與從專利申請公開的內(nèi)容中獲知的效果一致，或者是后者在不同測試條件的具體體現(xiàn)，則補交實驗數(shù)據(jù)可以被納入作為審查的事實基礎(chǔ)；如果二者之間不存在關(guān)聯(lián)，補交實驗數(shù)據(jù)所證明的效果在專利申請中缺乏相應(yīng)的事實依據(jù)，則可能違背先申請制的要求。

　　該案中，權(quán)利要求1涉及呋喹替尼的晶型 I,采用粉末 X射線衍射（下稱 XRD）圖譜中的部分2θ角特征峰進(jìn)行限定。專利權(quán)人補充提交了反證1、反證6和反證7三份實驗數(shù)據(jù)，以證明呋喹替尼晶型 I具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。反證1、6和7能否作為創(chuàng)造性判斷的事實基礎(chǔ)，合議組按以下幾個步驟予以考慮。

　　首先要確定本專利申請文件中能夠獲知的技術(shù)效果。考察本專利的說明書，其中第9段概括性地記載,“本發(fā)明提供的式 A化合物（即呋喹替尼）或其溶劑合物的多晶型具有結(jié)晶性好、無吸濕性和穩(wěn)定的特性”；實施例44記載了呋喹替尼晶型 I在高溫、高濕、光照條件下的穩(wěn)定性,即將晶型 I的樣品分別在60℃、25℃且相對濕度為92.5%±5%和光照度為45001x±5001x的條件下放置10天,晶型 I的樣品均未發(fā)生轉(zhuǎn)變,且化學(xué)純度由98.94%下降到98.00%?？梢?本專利關(guān)注的晶型 I的技術(shù)效果主要集中在兩個方面:一是穩(wěn)定性,包括晶型穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性；二是非吸濕性，在“92.5%±5% RH”的高濕條件下放置10天晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變、純度由98.94%下降到98.00%,一定程度上反映出晶型 I具有較好的晶型穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和非吸濕性。此外,關(guān)于“結(jié)晶性”,專利權(quán)人是基于晶型I本身 XRD譜圖所顯示“峰尖較窄,峰強度更高”來表達(dá)的,可暫且作為一種“定性”效果予以確認(rèn)。

　　接下來要考察的是反證1、6和7的技術(shù)效果。反證1是專利權(quán)人在該案實質(zhì)審查過程中針對審查員關(guān)于本專利不具備創(chuàng)造性的審查意見提交的補交實驗數(shù)據(jù)，反證6是專利權(quán)人在韓國同族專利審查過程中提交的對比實驗數(shù)據(jù)，反證7是專利權(quán)人的實驗記錄。這三份反證中記載的實驗數(shù)據(jù)包括：（1）在60℃、92.5%±5%和光照度為45001x±5001x的條件下，晶型 I和晶型 IX、II、III、IV和 V的晶型穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性比較結(jié)果，顯示晶型 I相比其他晶型更加穩(wěn)定；（2）在 pH2.1、pH4.5和純水中打漿相同時間,結(jié)果表明晶型I是穩(wěn)定的，而晶型 IX有部分向晶型III轉(zhuǎn)化；（3）將晶型 I、IX分別與賦形劑形成混合樣品后，測定其在以上高溫、高濕和強光照下的制劑穩(wěn)定性，結(jié)果表明晶型 I較為穩(wěn)定；（4）進(jìn)行動態(tài)水分吸附實驗，可以看出晶型 IX吸水而晶型 I不太吸水。專利權(quán)人依此結(jié)果還認(rèn)為,晶型 I被證明不具有吸濕性，其 XRD峰尖較窄,峰強度更高,具有比晶型 IX更優(yōu)的結(jié)晶度。綜合反證1、6和7的內(nèi)容可見，雖然其在不同程序中提交,但實驗指向的均是晶型 I與其他晶型在晶型穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、非吸濕性和結(jié)晶性三個方面的效果比較。

　　最后是站位本領(lǐng)域技術(shù)人員的視角，判斷以上兩者，即從專利申請記載的內(nèi)容中獲知的效果和補交實驗數(shù)據(jù)欲證明的效果之間能否建立關(guān)聯(lián)以及二者一致性如何。首先,本申請關(guān)注于晶型 I的化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，反證1、6和7中第（1）類數(shù)據(jù)涉及的是在本專利說明書所述高溫、高濕和光照條件下晶型的化學(xué)和晶型穩(wěn)定性,這是原申請文件已經(jīng)明確記載的效果；第（2）和（3）類數(shù)據(jù)即不同 pH條件下以及制成膠囊后的制劑的晶型穩(wěn)定性是晶型穩(wěn)定性的一種具體表現(xiàn),與本專利中已經(jīng)提供了實驗結(jié)果驗證的晶型 I在高溫、高濕和光照條件下的穩(wěn)定性存在密切關(guān)聯(lián),因此,反證1、6和7中記載的關(guān)于穩(wěn)定性的第（1）-（3）類實驗數(shù)據(jù)可以作為創(chuàng)造性判斷的事實基礎(chǔ)。其次,反證1、6和7的第（4）類數(shù)據(jù)系采用動態(tài)水分吸附實驗得到的晶型 I非吸濕性數(shù)據(jù)，雖然本專利說明書中未明確提供晶型 I的非吸濕性數(shù)據(jù),但非吸濕性屬于根據(jù)本專利高濕條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以分析得出的,因此，二者反映的技術(shù)效果是一致的，反證1、6和7中記載的關(guān)于非吸濕性的第（4）類實驗數(shù)據(jù)也可以作為創(chuàng)造性判斷的事實基礎(chǔ)。再者，關(guān)于“結(jié)晶性”，無論是針對本專利還是反證1、6和7，專利權(quán)人的主張均是基于XRD譜圖分析得出，二者完全是一致的。

　　綜上,該案將以上技術(shù)效果均納入確定發(fā)明實際解決的技術(shù)問題的事實基礎(chǔ)，符合《專利審查指南》的相關(guān)規(guī)定。

　　晶型發(fā)明創(chuàng)造性的審查思路

　　本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，藥物化合物存在多晶型現(xiàn)象。在藥物化學(xué)領(lǐng)域，出于保證藥品質(zhì)量的要求，研究藥物化合物的多晶型，從中尋找符合藥物生產(chǎn)和使用所需要的優(yōu)勢晶型是該領(lǐng)域普遍存在的動機，而且通過改變結(jié)晶溶劑、結(jié)晶溫度等條件以獲得不同晶型屬于該領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。因此，已知藥物化合物的晶型發(fā)明屬于該領(lǐng)域具有較強技術(shù)啟示的發(fā)明類型，通常而言，單純篩選出一種新的晶型并測試其性能并不能滿足創(chuàng)造性的要求，只有證明該晶型產(chǎn)生了本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料不到的技術(shù)效果，其創(chuàng)造性才有可能被認(rèn)可。

　　技術(shù)效果的可預(yù)期程度與現(xiàn)有技術(shù)的狀況有關(guān)，也與獲得晶型的技術(shù)手段有一定關(guān)聯(lián)。通常，技術(shù)手段越常規(guī)，表明本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行晶型制備和/或篩選嘗試的困難越小，也即現(xiàn)有技術(shù)整體上給出的技術(shù)啟示越強，相應(yīng)地，對于技術(shù)效果達(dá)到預(yù)料不到的程度的要求應(yīng)當(dāng)越高。

　　該案中，說明書25個實施例采用若干種溶劑或溶劑的組合（包括不同比例）對呋喹替尼進(jìn)行結(jié)晶均得到了呋喹替尼的晶型 I，這些溶劑基本上是本領(lǐng)域常規(guī)的溶劑，例如丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇等。結(jié)晶溫度條件也難言苛刻。在如此常規(guī)的結(jié)晶條件下均能容易地獲得晶型 I，足以說明晶型 I的獲得對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言具有很強的技術(shù)啟示。在此情況下，如果因為本專利篩選出了具有一定穩(wěn)定性和低吸濕性的晶型就認(rèn)可其創(chuàng)造性，將有可能導(dǎo)致權(quán)利人與社會公眾之間利益的失衡。（王軼?作者單位：國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審和無效審理部）

（編輯：劉珊）

新浪科技公眾號

“掌”握科技鮮聞 （微信搜索techsina或掃描左側(cè)二維碼關(guān)注）

相關(guān)新聞