結(jié)直腸癌是無(wú)效我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)，呋喹我國(guó)各藥企紛紛加大研發(fā)力度，替尼挑戰(zhàn)推出治療結(jié)直腸癌的晶型聚焦晶型新型藥物，由此引發(fā)的專利遭遇專利展知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛也時(shí)有發(fā)生。

　　不久前，審查國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公布“2024年度專利復(fù)審無(wú)效十大案件”，護(hù)航“呋喹替尼晶型”發(fā)明專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求案入選。醫(yī)藥該案所涉專利名稱為“6-((6,產(chǎn)業(yè)7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型”（專利號(hào)：ZL201580047368.6，下稱涉案專利），高質(zhì)專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求人為自然人劉某，無(wú)效專利權(quán)人為和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司。呋喹國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審和無(wú)效審理部（下稱復(fù)審和無(wú)效審理部）經(jīng)審理于2024年10月31日作出第581990號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定，替尼挑戰(zhàn)宣告涉案專利權(quán)全部無(wú)效。晶型聚焦晶型

　　該案涉及治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的專利遭遇專利展藥物呋喹替尼的晶型專利，涵蓋藥物晶型發(fā)明專利審查中多個(gè)關(guān)鍵法律問(wèn)題，受到業(yè)界廣泛關(guān)注。

　　新型抗癌藥物專利引發(fā)關(guān)注

　　呋喹替尼是由我國(guó)藥企自主研發(fā)并于2018年9月5日在中國(guó)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序獲準(zhǔn)上市的用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一類創(chuàng)新藥，截至2023年累計(jì)國(guó)內(nèi)銷售額突破20億元。目前，呋喹替尼藥物化合物專利已獲授權(quán)，涉案專利則是其衍生出的新的晶型專利。

　　同濟(jì)大學(xué)上海國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)學(xué)院教授宋曉亭在接受中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)記者采訪時(shí)介紹，晶型又稱為晶態(tài)物質(zhì)，不同晶型的理化性質(zhì)常存在差異。晶體的基本幾何單元是晶胞（Unit Cell），物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受到各種因素影響，其分子內(nèi)或分子間的鍵合方式發(fā)生改變，使晶胞的構(gòu)成和排列發(fā)生變化，從而形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。由于同一化合物的不同晶型在外觀、溶解度、生物有效性等方面可能會(huì)有明顯的差異，會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，從而影響藥物的臨床療效，所以在新藥開(kāi)發(fā)時(shí)必然要考慮晶型的結(jié)構(gòu)及其穩(wěn)定性，從而決定相應(yīng)的制備工藝、合適的原料、劑型和生產(chǎn)與貯藏條件。

　　“實(shí)踐中，醫(yī)藥企業(yè)為了保證某種原研藥的市場(chǎng)獨(dú)占期，不但會(huì)對(duì)新型化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行專利保護(hù)，在之后的發(fā)展戰(zhàn)略中，往往還會(huì)在原研藥物質(zhì)專利的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出新的劑型、新的規(guī)格、新的適應(yīng)癥和新的晶型。這些后續(xù)開(kāi)發(fā)的技術(shù)若要取得專利權(quán)，首先要保證它的穩(wěn)定性不能比原研藥差，也不能影響藥物的生物利用度，不能對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。當(dāng)然對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，最好能帶來(lái)市場(chǎng)上的成功，且同時(shí)不要大幅增加生產(chǎn)成本。”宋曉亭表示。

　　晶型專利遭遇無(wú)效挑戰(zhàn)

　　2024年3月20日，自然人劉某就涉案專利向復(fù)審和無(wú)效審理部提出專利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求，請(qǐng)求認(rèn)定涉案專利權(quán)全部無(wú)效。經(jīng)形式審查合格，復(fù)審和無(wú)效審理部于2024年3月28日受理了上述無(wú)效宣告請(qǐng)求，同時(shí)成立合議組對(duì)該案進(jìn)行審查。

　　該案主審員王軼在接受本報(bào)記者采訪時(shí)表示，該案中，請(qǐng)求人提出的無(wú)效理由包括涉案專利權(quán)利要求得不到說(shuō)明書支持、不具備新穎性和創(chuàng)造性等。例如請(qǐng)求人結(jié)合呋喹替尼上市藥品說(shuō)明書等證據(jù)認(rèn)為臨床前實(shí)驗(yàn)中使用的活性藥物化合物呋喹替尼即為權(quán)利要求1保護(hù)的晶型 I，因此，該方案不具備新穎性。專利權(quán)人則認(rèn)為，權(quán)利要求1化合物的藥品通用名“呋喹替尼”僅指代藥物物質(zhì)本身，不涉及其任何物理狀態(tài)，更不用說(shuō)晶型，申請(qǐng)日前并未公開(kāi)本專利所保護(hù)的呋喹替尼的晶型。在是否具備創(chuàng)造性問(wèn)題上，請(qǐng)求人認(rèn)為涉案專利保護(hù)的呋喹替尼晶型沒(méi)有取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。專利權(quán)人則基于涉案專利說(shuō)明書以及3份補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)為涉案專利的晶型具有高溫、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)，并且涉案專利的呋喹替尼晶型取得了商業(yè)上的成功，能夠佐證創(chuàng)造性。

　　圍繞上述焦點(diǎn)問(wèn)題，合議組進(jìn)行了細(xì)致調(diào)查、認(rèn)真審理。在該案中，合議組認(rèn)為專利權(quán)人獲得新晶型的方法是常規(guī)的成晶手段，其提出的新晶型具有低吸濕性和較好晶型穩(wěn)定性的特質(zhì)，并不足以達(dá)到預(yù)料不到的效果。綜上，復(fù)審和無(wú)效審理部作出第581990號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定，宣告涉案專利權(quán)全部無(wú)效。

　　審查標(biāo)準(zhǔn)值得關(guān)注

　　近年來(lái)，藥品化合物晶型專利的審查標(biāo)準(zhǔn)一直受到業(yè)界高度關(guān)注。該案涉及與晶型專利有關(guān)的多個(gè)法律問(wèn)題，包括晶型權(quán)利要求的理解、晶型產(chǎn)品是否構(gòu)成使用公開(kāi)的判斷、晶型發(fā)明創(chuàng)造性的判斷以及補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的審查等，該審查決定也對(duì)晶型專利的審查起到示范作用。

　　王軼介紹，在現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)是否使得化合物晶型構(gòu)成使用公開(kāi)的邏輯推理方面，該案審查決定從分析各證據(jù)反映的客觀事實(shí)以及其與權(quán)利要求技術(shù)方案之間的邏輯關(guān)聯(lián)出發(fā)，確定各證據(jù)之間的內(nèi)在關(guān)系，在此基礎(chǔ)上分析是否構(gòu)成完整的證據(jù)鏈，以證明具有所述晶型的產(chǎn)品處于公眾想得知就可以得知的狀態(tài)。

　　在補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所證明的效果能否作為創(chuàng)造性判斷依據(jù)的審查思路方面，該案審查決定首先分析了補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)欲證明的技術(shù)效果，綜合專利申請(qǐng)公開(kāi)的整體內(nèi)容分析能夠從中得到的技術(shù)效果，明確如果二者存在緊密的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，或者前者是申請(qǐng)文件所記載技術(shù)效果的不同表現(xiàn)形式時(shí)，所述補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以被納入作為創(chuàng)造性判斷的事實(shí)基礎(chǔ)。

　　在審查已知藥物化合物晶型發(fā)明的創(chuàng)造性時(shí)所需考慮因素方面，該案審查決定結(jié)合藥物晶型的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)，提出創(chuàng)造性審查要從兩個(gè)方面予以考慮：一方面，已知化合物的晶型發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域具有較強(qiáng)技術(shù)啟示的發(fā)明類型，通常只有產(chǎn)生了本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料不到的技術(shù)效果時(shí)，其創(chuàng)造性才有可能被認(rèn)可；另一方面，獲得晶型的技術(shù)手段也是判斷是否具有技術(shù)啟示的一個(gè)重要因素，技術(shù)手段越常規(guī)，表明技術(shù)啟示越強(qiáng)，相應(yīng)地，對(duì)于技術(shù)效果達(dá)到預(yù)料不到的程度的要求應(yīng)當(dāng)越高。

　　“綜上，該審查決定的作出對(duì)于新穎性審查中使用公開(kāi)的判斷、藥物晶型類發(fā)明的創(chuàng)造性判斷以及補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能否作為創(chuàng)造性判斷的依據(jù)提供了參考。”王軼表示。

　　宋曉亭表示，因藥物化合物晶型專利可以加強(qiáng)或延長(zhǎng)原創(chuàng)化合物的保護(hù)期限，晶型專利目前已成為原創(chuàng)藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)博弈的重要領(lǐng)域之一。該案審查決定不僅綜合考慮了化學(xué)制藥行業(yè)的專業(yè)性和權(quán)利要求的嚴(yán)肅性，還科學(xué)地解釋了《專利審查指南》中相關(guān)條款，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥專利尤其是化合物晶型專利的審查起到了較好的示范作用。

　　宋曉亭進(jìn)一步談到，該案同時(shí)也啟示醫(yī)藥企業(yè)，應(yīng)當(dāng)多維度表征新發(fā)現(xiàn)晶型的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，恰當(dāng)?shù)卮_定權(quán)利保護(hù)范圍；由于多晶型是化合物本身的特點(diǎn)，企業(yè)在研發(fā)中應(yīng)盡量避免運(yùn)用常規(guī)合成方法，并且要提供足夠數(shù)據(jù)證明新晶型的穩(wěn)定性、溶解度或生物利用度等用于說(shuō)明可以產(chǎn)生預(yù)料不到的效果。“當(dāng)然，在審查實(shí)踐中，如何選擇現(xiàn)有技術(shù)中的對(duì)比晶型，如何判斷新晶型具有預(yù)料不到技術(shù)效果仍是一個(gè)難題，相信該案件的審理思路一定會(huì)促進(jìn)我國(guó)在藥物晶型專利方面的審查實(shí)踐。”宋曉亭表示。

　　目前，專利權(quán)人已就該無(wú)效決定提起行政訴訟，目前尚未開(kāi)庭。

　　【典型意義】

　　本案對(duì)于晶型專利的審查具有示范作用。一是化合物晶型是否被使用公開(kāi)的認(rèn)定。本案分析了各證據(jù)反映的客觀事實(shí)以及各證據(jù)之間的內(nèi)在關(guān)系，確定是否構(gòu)成完整的證據(jù)鏈證明晶型產(chǎn)品已被使用公開(kāi)。二是補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明的效果能否從專利公開(kāi)的內(nèi)容中得到。本案分析了補(bǔ)交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明的效果與專利文件公開(kāi)的效果之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，明確如果二者存在緊密關(guān)聯(lián)，或前者是后者的不同表現(xiàn)形式，則可得出肯定性結(jié)論。三是已知化合物晶型發(fā)明創(chuàng)造性的判斷。決定指出，已知化合物的晶型發(fā)明一般具有較強(qiáng)技術(shù)啟示，通常只有產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，其創(chuàng)造性才可能被認(rèn)可；獲得晶型的技術(shù)手段越常規(guī)，技術(shù)啟示越強(qiáng)，對(duì)預(yù)料不到的技術(shù)效果的要求就越高。（本報(bào)記者 趙瑞科）

（編輯：劉珊）

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