該案涉及用于治療轉移性結直腸癌的補交抗腫瘤藥物呋喹替尼的晶型專利。呋喹替尼于2018年上市，實驗數據審查思路于2019年納入醫保目錄。及化晶型此次受到挑戰的合物是呋喹替尼化合物晶型專利。晶型專利的發明審查標準多年來一直受到業界高度關注，該案除晶型發明創造性的創造判斷外，還涉及化學醫藥領域的補交多個共性法律問題，包括化學產品的實驗數據審查思路使用公開、補交實驗數據的及化晶型審查等。經審理，合物國家知識產權局作出第581990號無效宣告請求審查決定，發明宣告專利權全部無效。創造

　　本文將就該案涉及的補交如下兩個核心問題展開討論。

　　補交實驗數據的實驗數據審查思路審查思路

　　關于補交實驗數據的審查，《專利審查指南》（2023版）第二部分第十章第3.5.1節規定，及化晶型“對于申請日之后申請日為滿足專利法第二十二條第三款、第二十六條第三款等要求補交的實驗數據，審查員應當予以審查。補交實驗數據所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的”。根據該規定，一方面，對于申請日后補交的實驗數據應當作為證據予以審查，避免僅因其在申請日后補交而不予審查；另一方面，補交實驗數據被納入作為審查事實基礎的前提是，其證明的技術效果能夠從申請文件公開的內容中得到。這與先申請制的基本要求是一致的。

　　對于補交實驗數據能否從原申請文件公開的內容中得到，審查過程中通常需要按以下思路進行判斷：(1)從專利申請公開的內容中本領域技術人員能夠獲知哪些效果？(2)補交實驗數據所證明的技術效果是什么？(3)二者之間能否建立關聯？如果補交實驗數據所證明的效果與從專利申請公開的內容中獲知的效果一致，或者是后者在不同測試條件的具體體現，則補交實驗數據可以被納入作為審查的事實基礎；如果二者之間不存在關聯，補交實驗數據所證明的效果在專利申請中缺乏相應的事實依據，則可能違背先申請制的要求。

　　該案中，權利要求1涉及呋喹替尼的晶型 I,采用粉末 X射線衍射（下稱 XRD）圖譜中的部分2θ角特征峰進行限定。專利權人補充提交了反證1、反證6和反證7三份實驗數據，以證明呋喹替尼晶型 I具有預料不到的技術效果。反證1、6和7能否作為創造性判斷的事實基礎，合議組按以下幾個步驟予以考慮。

　　首先要確定本專利申請文件中能夠獲知的技術效果。考察本專利的說明書，其中第9段概括性地記載,“本發明提供的式 A化合物（即呋喹替尼）或其溶劑合物的多晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定的特性”；實施例44記載了呋喹替尼晶型 I在高溫、高濕、光照條件下的穩定性,即將晶型 I的樣品分別在60℃、25℃且相對濕度為92.5%±5%和光照度為45001x±5001x的條件下放置10天,晶型 I的樣品均未發生轉變,且化學純度由98.94%下降到98.00%。可見,本專利關注的晶型 I的技術效果主要集中在兩個方面:一是穩定性,包括晶型穩定性和化學穩定性；二是非吸濕性，在“92.5%±5% RH”的高濕條件下放置10天晶型未發生轉變、純度由98.94%下降到98.00%,一定程度上反映出晶型 I具有較好的晶型穩定性、化學穩定性和非吸濕性。此外,關于“結晶性”,專利權人是基于晶型I本身 XRD譜圖所顯示“峰尖較窄,峰強度更高”來表達的,可暫且作為一種“定性”效果予以確認。

　　接下來要考察的是反證1、6和7的技術效果。反證1是專利權人在該案實質審查過程中針對審查員關于本專利不具備創造性的審查意見提交的補交實驗數據，反證6是專利權人在韓國同族專利審查過程中提交的對比實驗數據，反證7是專利權人的實驗記錄。這三份反證中記載的實驗數據包括：（1）在60℃、92.5%±5%和光照度為45001x±5001x的條件下，晶型 I和晶型 IX、II、III、IV和 V的晶型穩定性、化學穩定性比較結果，顯示晶型 I相比其他晶型更加穩定；（2）在 pH2.1、pH4.5和純水中打漿相同時間,結果表明晶型I是穩定的，而晶型 IX有部分向晶型III轉化；（3）將晶型 I、IX分別與賦形劑形成混合樣品后，測定其在以上高溫、高濕和強光照下的制劑穩定性，結果表明晶型 I較為穩定；（4）進行動態水分吸附實驗，可以看出晶型 IX吸水而晶型 I不太吸水。專利權人依此結果還認為,晶型 I被證明不具有吸濕性，其 XRD峰尖較窄,峰強度更高,具有比晶型 IX更優的結晶度。綜合反證1、6和7的內容可見，雖然其在不同程序中提交,但實驗指向的均是晶型 I與其他晶型在晶型穩定性和化學穩定性、非吸濕性和結晶性三個方面的效果比較。

　　最后是站位本領域技術人員的視角，判斷以上兩者，即從專利申請記載的內容中獲知的效果和補交實驗數據欲證明的效果之間能否建立關聯以及二者一致性如何。首先,本申請關注于晶型 I的化學穩定性和晶型穩定性，反證1、6和7中第（1）類數據涉及的是在本專利說明書所述高溫、高濕和光照條件下晶型的化學和晶型穩定性,這是原申請文件已經明確記載的效果；第（2）和（3）類數據即不同 pH條件下以及制成膠囊后的制劑的晶型穩定性是晶型穩定性的一種具體表現,與本專利中已經提供了實驗結果驗證的晶型 I在高溫、高濕和光照條件下的穩定性存在密切關聯,因此,反證1、6和7中記載的關于穩定性的第（1）-（3）類實驗數據可以作為創造性判斷的事實基礎。其次,反證1、6和7的第（4）類數據系采用動態水分吸附實驗得到的晶型 I非吸濕性數據，雖然本專利說明書中未明確提供晶型 I的非吸濕性數據,但非吸濕性屬于根據本專利高濕條件下的穩定性數據可以分析得出的,因此，二者反映的技術效果是一致的，反證1、6和7中記載的關于非吸濕性的第（4）類實驗數據也可以作為創造性判斷的事實基礎。再者，關于“結晶性”，無論是針對本專利還是反證1、6和7，專利權人的主張均是基于XRD譜圖分析得出，二者完全是一致的。

　　綜上,該案將以上技術效果均納入確定發明實際解決的技術問題的事實基礎，符合《專利審查指南》的相關規定。

　　晶型發明創造性的審查思路

　　本領域技術人員公知，藥物化合物存在多晶型現象。在藥物化學領域，出于保證藥品質量的要求，研究藥物化合物的多晶型，從中尋找符合藥物生產和使用所需要的優勢晶型是該領域普遍存在的動機，而且通過改變結晶溶劑、結晶溫度等條件以獲得不同晶型屬于該領域的常規技術手段。因此，已知藥物化合物的晶型發明屬于該領域具有較強技術啟示的發明類型，通常而言，單純篩選出一種新的晶型并測試其性能并不能滿足創造性的要求，只有證明該晶型產生了本領域技術人員預料不到的技術效果，其創造性才有可能被認可。

　　技術效果的可預期程度與現有技術的狀況有關，也與獲得晶型的技術手段有一定關聯。通常，技術手段越常規，表明本領域技術人員進行晶型制備和/或篩選嘗試的困難越小，也即現有技術整體上給出的技術啟示越強，相應地，對于技術效果達到預料不到的程度的要求應當越高。

　　該案中，說明書25個實施例采用若干種溶劑或溶劑的組合（包括不同比例）對呋喹替尼進行結晶均得到了呋喹替尼的晶型 I，這些溶劑基本上是本領域常規的溶劑，例如丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇等。結晶溫度條件也難言苛刻。在如此常規的結晶條件下均能容易地獲得晶型 I，足以說明晶型 I的獲得對本領域技術人員而言具有很強的技術啟示。在此情況下，如果因為本專利篩選出了具有一定穩定性和低吸濕性的晶型就認可其創造性，將有可能導致權利人與社會公眾之間利益的失衡。（王軼?作者單位：國家知識產權局專利局復審和無效審理部）

（編輯：劉珊）

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